В Мafia 2 влизаш в ролята на - Vito Scaletta - побойник от италиано-американски произход, който се опитва да избяга от нищетата, белязала детството му. Vito бързо научава, че единственият път към благополучие и уважение за хора като него е да станат част от мафията. Още в началото на играта, Vito се завръща от участието си във Втората световна война и завързва контакти със своя приятел от детските години - Joe. Двамата упорито се опитват да се докажат пред мафията, докато целят да изградят репутацията си на улицата. В началото Vito и Joe ще се занимават с по-дребни задачи, като обири и кражби на автомобили, преди да започнат да се изкачват в йерархията на организирания престъпен свят.
