Август 1957 година. Четири години след събитията в Resistance 2 Америка е изгубена. Почти цялата планета е окупирана от Chimera силите, а малцината оцелели са изгубили всякаква надежда за победа срещу безмилостния си враг. Героят от предишната част лейтенант Nathan Hale е мъртъв, а убиецът му Joseph Capelli е изхвърлен от  US армията и се укрива със семейството си в Haven, Oklahoma.

Но не всичко е загубено за човечеството. Изправени пред пълно унищожение и пълен разпад на климатичната система, хората имат един последен шанс – отчаян и рискован план на Dr. Fyodor Malikov, който може да обърне войната на 180 градуса и да елиминира Chimera заплахата. Играчите ще влязат в ролята на Capelli, който ще остави семейството си и ще се отправи на мисия през разрушена Америка с една заветна цел – New York, където се намира и последната им надежда. Той и Malikov ще се изправят лице в лице срещу безпощадния враг и ще използват всяка подкрепа, която оцелелите могат да им окажат в решителния сблъсък.

• Разширен арсенал, включващ класики като Bullseye, Auger, Rossmore и Marksman, както и възможност за подобрения по оръжията, предоставяйки на играчите повече тактически възможности.
• Изправете се срещу все по-умни и мобилни Chimera врагове. Тяхната способност да еволюират и да се пригаждат към промените в средата ще ви срещне с нови, още по-опасни видове.
• Онлайн и офлайн сплит скрийн кооперативна игра за до двама играчи в сингълплейър кампанията.
• Нови онлайн мултиплейър режими, които ще позволят на играчите да се включат в глобалната съпротива, сражавайки се в локации по целия свят.